Factores genéticos en la adicción a heroína.

Durante muchos años se ha estudiado cuales podrían ser los factores específicos causantes de adicciones a diferentes drogas. Entre estos factores se han aceptado tanto factores biológicos, psicológicos y ambientales, pero nos vamos a enfocar principalmente en aquellos factores genéticos.

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Hoy en día se sabe poco sobre los factores genéticos que pueden afectar la adicción a opiáceos, pero se ha podido demostrar mediante estudios con familiares y con hermanos gemelos que la influencia en el desarrollo de adicción a drogas es estimado entre un 40% - 60% (Uhl GR, 2004, citado por Zhao B et al., 2013). Además, se sabe que el uso crónico de drogas de adicción pueden alterar la expresión de genes, que regulan cascadas bioquímicas que producen cambios neuroadaptativos en la transducción de señales.

Diferentes modelos neurobiológicos han demostrado que el sistema de recompensa del cerebro a través del sistema dopaminergico mesocorticolimbico juega un papel crucial en el abuso de opiáceos. Diferentes drogas de abuso actúan en diferentes puntos de este sistema, pero eventualmente convergen en los niveles elevados de dopamina liberados en el nucleus accumbens. Por lo tanto, el sistema dopaminergico juega un papel crucial en los mecanismos de recompensa del cerebro.

Dopamina puede ser liberada como resultado del uso de drogas como: nicotina, cocaína, cannabis y opiáceos. Luego de que la heroína es convertida en morfina, esta actua como agonista en los receptores µ del cerebro. Cuando los ligandos se enlazan a estos receptores se puede observar una disminución de los efectos inhibidores de las interneuronas de GABA en las neuronas dopaminergicas, por lo tanto se genera un aumento en los niveles de dopamina creando un efecto de euforia. Es por esto que nos estaremos enfocando en variantes genéticas de los sistemas neurológicos envueltos en el sistema de recompensa del cerebro, ya que estos serian los candidatos mas aceptados para ser genes envueltos en la adicción a drogas, en especial en polimorfismos genéticos.

Estos polimorfismos incluyen polimorfismos de nucleótidos sencillos (SNPs) y polimorfismos de longitud en receptores, transportadores y enzimas metabólicas. Nos estaremos enfocando en genes relacionados a los receptores de dopamina D2 (DRD2), los receptores de dopamina D4 (DRD4), la transferasa de catechol-O-metil (COMT) y en el transportador de dopamina (DAT).

Antes de continuar aquí les dejo un video explicando los efectos en las sinapsis neuronales causados por la heroína.

Para DRD2 se han estudiado los SNPs de TaqIA, TaqIB y TaqID. Se ha encontrado en estudios anteriores que TaqIA es un factor de riesgo para el abuso de sustancias, alcoholismo y dependencia de heroína (Citado en Zhao B et al., 2013). Ya que el polimorfismo en TaqIA causa un cambio en aminoácido en ANKK1 (Glu713Lys), causando cambios en la afinidad para enlazar el sustrato. La proteína producto del gen ANKK1 era considerado un regulador negativo del factor de trasncripcion NF-ƙB, un regulador de DRD2 (Blum K, et al., 1990 y Hou QF & Li SB, 2009, citado por Vereczkei et al., 2013). Por lo tanto, se utilizan los SNps de TaqI ya que funcionan como marcadores.

El otro receptor que ha sido estudiado extensamente es el DRD4, donde se conocen mas de 200 SNPs y algunos números variables de repeticiones en tándem (VNTRs). Nuestro polimorfismo de interés es el 48bp VNTR, es una variante exonica el cual cambia el tercer loop intracelular del receptor DRD4 causando un cambio en la eficiencia de las señales enviadas por el receptor (Van Tol HH et al., 1992 citado por Vereczkei et al., 2013). Se ha observado que los individuos que contienen el alelo 7 de DRD4 son mas susceptibles a aumentar el uso de una sustancia (Etter JF, et al., 2003, Gabel S, et al., 1999 y Rose RJ, et al., 1998 citados por Vereczkei et al., 2013). Por lo tanto, este el VNTR 48 bp de DRD4 puede ser usado como un posible marcador.

Otro posible marcador es el SNP exónico Val158Met de COMT, ya que COMT juega un papel importante en la regulación de los niveles sinápticos de dopamina porque esta transferasa es responsable por el catabolismo de dopamina en la sinapsis. Mientras que DAT es responsable por  la recaptación de dopamina en la sinapsis. Variantes genéticas de DAT han sido relacionadas a desordenes mentales en humanos como, párkinson, el síndrome de Tourette y abuso de drogas (Vandenbergh DJ, et al., 1992 citado por Vereczkei et al., 2013).

Luego de ver todos estas variaciones genéticas no cabe duda que el problema de adicción tiene una relación estrecha con factores genéticos que envuelven el sistema de recompensa del cerebro. La importancia del descubrimiento de estas variaciones es que pueden ser utilizados en un futuro como marcadores genéticos. Luego, estos marcadores se pueden utilizar como método de prevención ya que las personas pueden conocer la susceptibilidad que tienen hacia las drogas de adicción y podrían tomar medidas preventivas antes de enfrentar los problemas que traen consigo la adicción a drogas.

Referencias:

• Zhao B, Zhu Y, Wang W, Cui H-m, Wang Y-p, et al. (2013) Analysis of Variations in the Glutamate Receptor, N-Methyl D-Aspartate 2A (GRIN2A) Gene Reveals Their Relative Importance as Genetic Susceptibility Factors for Heroin Addiction. PLoS ONE 8(8): e70817. doi:10.1371/journal.pone.0070817.
• Vereczkei A, Demetrovics Z, Szekely A, Sarkozy P, Antal P, et al. (2013) Multivariate Analysis of Dopaminergic Gene Variants as Risk Factors of Heroin Dependence. PLoS ONE 8(6): e66592. doi:10.1371/journal.pone.0066592.